Curcumin Derivative J-147: Phekolo e Tšepisang bakeng sa Lefu la Alzheimer, Anti-botsofali, le Mathata a Maholo a ho Tepella Maikutlo (MDD)

Litlhahlobo tsa J-147

Curcumin ke polyphenol le karolo e sebetsang ea Turmeric le Ginger.Curcumin e na le melemo e mengata e netefalitsoeng ea ho phekola maloetse a mangata, empa ka lebaka la ho se khone ho tšela Mali-Brain Barrier (BB), ho na le meeli e hlakileng.

Ha e le hantle, J147 (CAS:1146963-51-0) ke sehlahisoa sa Curcumin le Cyclohexyl-Bisphenol A (CBA) seo e leng sethethefatsi se matla sa neurogenic le neuroprotective. E thehiloe bakeng sa ts'ebeliso ea kalafo ea maemo a amanang le botsofali. J147 e ka tšela BBB bokong (e matla) mme ea etsa tlhahiso ea lisele tsa methapo ea kutlo.

Ho fapana le lithethefatsi tsa hajoale tse lumelletsoeng bakeng sa Lefu la Alzheimer's, J147 ha se acetylcholinesterase inhibitor kapa phosphodiesterase inhibitor, leha ho le joalo e ntlafatsa ts'oaetso ka kalafo ea nakoana.

Ketsahalong ena, re tla tšohla hore na sehlahisoa sa curcumin J147 se phekola lefu la Alzheimer's (AD), lefu le tebileng la khatello ea maikutlo (MDD) le Khahlano le botsofali.

Litaba ke tsena:

1. Ithute haholoanyane ka mosebetsi oa J-147 (Mechanism)
2. Melemo ea ho Shebella ka Potlako ea J-147
3. J-147 Phekola Mafu a Alzheimer's (AD)
4. J-147 Tšoara Bothata ba Botsofali
5. J-147 Phekola lefu le leholo la khatello ea maikutlo (MDD)
6. Liphuputso tse ling ka J-147
7. Moo u ka rekang phofo ea J-147

Ithute haholoanyane ka mosebetsi oa J-147 (Mechanism)

Ho fihlela 2018, phello ea J-147 ka seleng e ile ea lula e makatsa ho fihlela Salk Institute Neurobiologists e hlakola selotho. Lithethefatsi li sebetsa ka ho tlama ATP synthase. Protheine ena ea mitochondrial e hlophisa tlhahiso ea matla a cellular, ka hona, e laola ts'ebetso ea botsofali.

Mechini ea ts'ebetso ea J-147 le eona e tla eketsa maemo a li-neurotransmitters tse kenyeletsang NGF le BDNF. Ntle le moo, e sebetsa maemong a beta-amyloid, a lulang a le holimo har'a bakuli ba nang le Alzheimer's le dementia. Litholoana tsa J-147 li kenyelletsa ho fokotsa tsoelo-pele ea Alzheimer's, ho thibela khaello ea memori, le ho eketsa tlhahiso ea lisele tsa neuronal.

Melemo ea ho Shebella ka Potlako ea J-147

❶ Ntlafatsa Mitochondrial Mosebetsi And Nako e telele

E thibela lefu la Alzheimer's

❸ Ntlafatsa Memori

❹ E Hola Boko

❺ Sireletsa li-Neurons

E kanna ea Ntlafatsa Lefu la tsoekere

❼ Ho Loana le Bohloko le Neuropathy

❽ E ka Ntlafatsa Matšoenyeho

Tšoara J-147 Lefu la Alzheimer (AD)

J-147 le AD: Ka morao 

Hajoale, paradigm e kholo ea ho sibolla lithethefatsi bakeng sa maloetse a methapo ea mafu e ipapisitse le likamano tse phahameng tsa kamano bakeng sa liphofu tse ikhethileng tsa lefu le le leng. Bakeng sa lefu la Alzheimer (AD), ho tsepamisoa maikutlo ke amyloid beta peptide (Ass) e sebetsanang le mafu a lefu la Alzheimer's. Leha ho le joalo, ka lebaka la hore lilemo ke eona ntho e kotsi ka ho fetisisa ho AD, re ile ra hlahloba leano le leng la ho sibolla lithethefatsi le ipapisitseng le katleho mefuteng e mengata ea setso sa mafu a amanang le lilemo ho fapana le metabolism ea amyloid feela. Re sebelisa mokhoa ona, re hlokometse molek'hule e matla e sebetsang ka molomo, e sebetsang ka molomo e thusang mohopolo ho litoeba tse tloaelehileng, hape e thibela tahlehelo ea liprotheine tsa synaptic le ho fokotseha ha mohopolo ka mokhoa oa transgenic AD mouse.

J 147 le AD: Tlhahlobo ea tlhahlobo ea liteko ho Litoeba

SELELEKELA: Leha ho entsoe lipatlisiso tsa lilemo tse ngata, ha ho na litlhare tse fetolang mafu bakeng sa lefu la Alzheimer's (AD), lefu le bolaeang le amanang le botsofe le amanang le lilemo. Ho lekola kalafo e ka bang teng mefuteng ea litoeba tsa AD ka kakaretso ho its'etleha ho metsoako ea liteko pele lefu lena le le teng, ka hona le etsa mohlala oa thibelo ea mafu ho fapana le phetoho ea mafu. Ntle le moo, mokhoa ona oa ho hlahloba ha o bontše tlhahiso ea bongaka ea bakuli ba AD e ka hlalosang ho hloleha ho fetolela metsoako e khetholloang e le ea bohlokoa mefuteng ea liphoofolo ho ea liphekolo tse fetolang mafu litsing tsa bongaka. Ho hlakile hore ho hlokahala mokhoa o betere oa ho hlahloba lithethefatsi tsa pele ho kalafo bakeng sa AD.

LITLHAHISO: Ho bonts'a boemo ba kliniki ka nepo, re sebelisitse leano le leng la ho lekola le amang kalafo ea litoeba tsa AD sethaleng sa lefu lena ha bokuli bo se bo tsoetse pele. Litoeba tsa AD tsa khale (tsa likhoeli tse 20) tsa transgenic (APP / swePS1DeltaE9) li fepiloe ka matla a ikhethang, a sebetsang ka molomo, a matlafatsang mohopolo le molek'hule ea neurotrophic e bitsoang J147. Litlhahlobo tsa boits'oaro ba boits'oaro, histology, ELISA le Western blotting li sebelisitsoe ho lekola phello ea J147 mohopolong, metabolism ea amyloid le litsela tsa methapo ea kutlo. J147 le eona e ile ea batlisisoa ka mofuta oa scopolamine o bakiloeng ke ho holofala hoa memori ho C57Bl / 6J litoeba le ho bapisoa le donepezil. Lintlha tse mabapi le pharmacology le polokeho ea J147 le tsona li kenyelelitsoe.

LIKOTSO: Lintlha tse hlahisitsoeng mona li bonts'a hore J147 e na le bokhoni ba ho pholosa likhaello tsa kutloisiso ha e fanoa qetellong ea lefu lena. Bokhoni ba J147 ba ho ntlafatsa mohopolo ho litoeba tse seng li tsofetse tsa AD bo tsamaellana le ho kenyelletsoa hoa mabaka a neurotrophic NGF (methapo ea kholo ea methapo) le BDNF (boko bo fumanoeng ke neurotrophic factor) hammoho le liprotheine tse 'maloa tse amohelang BDNF tse bohlokoa bakeng sa ho ithuta le ho hopola. Papiso lipakeng tsa J147 le donepezil ea mofuta oa scopolamine e bonts'itse hore leha metsoako ka bobeli e ne e ka bapisoa le ho boloka mohopolo oa nako e khuts'oane, J147 e ne e le matla ho boloka mohopolo oa sebaka mme motswako oa tse peli o sebelitse hantle bakeng sa mohopolo oa maemo le oa cued.

Qetello ka J-147 bakeng sa AD

J147 ke kompone e ncha e khahlisang e matla haholo, e bolokehileng lithutong tsa liphoofolo le e sebetsang ka molomo. J147 ke kalafo ea AD e ka bang teng ka lebaka la bokhoni ba eona ba ho fana ka hang-hang melemo ea ho tseba, hape e na le monyetla oa ho emisa mme mohlomong ho khutlisa kholo ea mafu liphoofolong tse nang le matšoao joalokaha ho bontšitsoe liphuputsong tsena.

J-147 Tšoara Bothata ba Botsofali

J-147 le Ho tsofala botsofali: Semelo 

Litoeba tse ileng tsa phekoloa ka J147 li ne li hopola hantle le ho tseba hantle, li na le methapo ea mali e phetseng hantle bokong le likarolo tse ling tse ntlafalitsoeng tsa mmele ...

"Qalong, tšusumetso e ne e le ho leka sethethefatsi sena ka mofuta oa liphoofolo o mocha o neng o ts'oana le 99% ea linyeoe tsa Alzheimer," ho bolela Antonio Currais, setho sa Laborator ea Cellular Neurobiology Laborator ea David David Schubert Salk. “Ha rea ​​ka ra bolela esale pele hore re tla bona mofuta ona oa Khahlanong le botsofali , empa J147 e entse hore litoeba tsa khale li shebahale joalo ka ha li le nyane, ho ipapisitsoe le likarolo tse 'maloa tsa mmele. " Schubert o re: "Le ha lithethefatsi tse ngata tse hlahisitsoeng lilemong tse 20 tse fetileng li shebile matlapa a amyloid bokong (e leng sesupo sa lefu lena), ha ho le e 'ngoe e ipakileng e sebetsa tleliniking."

Lilemong tse 'maloa tse fetileng, Schubert le basebetsi-'moho le eena ba ile ba qala ho atamela kalafo ea lefu lena ka leihlo le lecha. Sebakeng sa sepheo sa li-amyloid, laboraka e nkile qeto ea ho fokotsa kotsi e kholo ea botsofali. Ba sebelisa li-skrini tse thehiloeng liseleng khahlanong le chefo e amanang le botsofali, ba ile ba etsa J147.

Pejana, sehlopha se ne se fumane hore J147 e ka thibela esita le ho khutlisa tahlehelo ea mohopolo le lefu la Alzheimer ho litoeba tse nang le mofuta oa mofuta oa lefa la Alzheimer's, e sebelisoang haholo ka ho fetisisa ea toeba. Leha ho le joalo, mofuta ona oa lefu o na le hoo e ka bang 1% ea linyeoe tsa Alzheimer's. Bakeng sa motho e mong le e mong, botsofali ke sesosa sa mantlha sa likotsi, ho bolela Schubert. Sehlopha se ne se batla ho lekola litlamorao tsa mokhethoa oa lithethefatsi ho mefuta ea litoeba tse tsofalang ka potlako le ho ba le mofuta oa 'dementia' o ts'oanang le lefu la motho le amanang le lilemo.

J-147 le Anti-botsofali: Tlhahlobo ea liteko tsa litoeba

Mosebetsing ona oa morao-rao, bafuputsi ba sebelisitse liteko tse ngata ho lekanya polelo ea liphatsa tsohle tsa lefutso bokong, hammoho le limolek'hule tse nyane tse fetang 500 tse amehang ka metabolism bokong le mali a lihlopha tse tharo tsa litoeba tse tsofalang ka potlako. Lihlopha tse tharo tsa litoeba tse tsofalang ka potlako li ne li kenyelletsa sete e le 'ngoe e neng e le nyane, sete e le' ngoe e neng e tsofetse 'me e' ngoe e tsofetse empa e fepa J147 ha ba ntse ba tsofala.

Litoeba tsa khale tse amohetseng J147 li sebelitse hantle mohopolong le litekong tse ling bakeng sa ts'oaetso hape li bonts'a motsamao o matla oa makoloi. Litoeba tse phekotsoeng ka J147 le tsona li ne li na le matšoao a fokolang a lefu la Alzheimer bokong ba bona. Habohlokoa, ka lebaka la bongata ba lintlha tse bokelletsoeng lihlopheng tse tharo tsa litoeba, ho ile ha khonahala ho bonts'a hore likarolo tse ngata tsa polelo ea liphatsa tsa lefutso le metabolism ho litoeba tsa khale tse fepetsoeng J147 li ne li ts'oana haholo le tsa liphoofolo tse nyane. Tsena li ne li kenyelletsa matšoao bakeng sa metabolism e eketsehileng ea matla, ho fokotsa ho ruruha ha boko le ho fokotsa maemo a mafura a nang le mafura bokong.

Phello e 'ngoe e tsebahalang ke hore J147 e ne e thibela ho dutla ha mali ho tsoa ho li-microvessels bokong ba litoeba tsa khale. Currais o re: "Metsing e senyehileng ke tšobotsi e tloaelehileng ea botsofali, 'me ho Alzheimer's hangata e mpefala haholo."

Qetello ho J-147 bakeng sa bothata ba botsofali

Litoeba tse fepehileng J147 li ekelitse matla a metabolism le ho fokotsa ho ruruha ha boko Bafuputsi ba fumane hore moemeli oa liteko oa lithethefatsi ea ikemiselitseng ho loants'a lefu la Alzheimer's, le bitsoang J147, o na le bongata bo sa lebelloang litlamorao tse khahlanong le botsofali diphoofolong.

Sehlopha se tsoang Salk Institute se bontšitse hore mokhethoa oa lithethefatsi o sebelitse hantle ka mohlala oa toeba oa botsofali o sa sebelisoang hangata lipatlisisong tsa Alzheimer's. Ha litoeba tsena li phekoloa ka J147, li ne li hopola hantle le ho tseba hantle, methapo ea mali e phetseng hantle bokong le likarolo tse ling tse ntlafalitsoeng tsa mmele.

J-147 Phekola lefu le leholo la khatello ea maikutlo (MDD)

J-147 le MDD: Semelo

Matšoenyeho a maholo a ho tepella maikutlo (MDD) ke lefu le matla la kelello le amanang le khaello ea li-neurotransmitters tsa monoamine, haholoholo ho maemo a sa tloaelehang a 5-HT (5-hydroxytryptamine, serotonin) le li-receptor tsa eona. Boithuto ba rona ba pejana bo khothalelitse hore kalafo e matla ka nalane E tsoa ho curcumin J147 e bonts'itse litlamorao tse kang ho imeloa kelellong ka ho eketsa boemo ba boko bo fumanoeng ke neurotrophic factor (BDNF) ho hippocampus ea litoeba. Phuputso ea hajoale e atolositse liphuputsong tsa rona tsa pele mme ea batlisisa litlamorao tse kang ho imeloa kelellong tsa kalafo e matla ea J147 bakeng sa matsatsi a 3 ho litoeba tsa banna tsa ICR le ho amana ha eona le li-receptor tsa 5-HT1A le 5-HT1B le lets'oao le tlase la CAMP-BDNF.

J-147 le MDD: Tlhatlhobo ea liteko tsa litoeba

Mekhoa: J147 ka litekanyo tsa 1, 3, le 9 mg / kg (ka gavage) e ile ea fuoa matsatsi a 3, mme nako ea ho loants'a ho se sebetse ho liteko tse qobelloang tsa ho sesa le mohatla oa mohatla (FST le TST) e tlalehiloe. Teko ea radioligand e tlamang e sebeliselitsoe ho fumana kamano ea J147 le 5-HT1A le 5-HT1B receptor. Ho feta moo, agonist ea 5-HT1A kapa 5-HT1B kapa mohanyetsi oa eona e sebelisitsoe ho fumana hore na ke mofuta ofe oa 5-HT receptor subtype o amehang liphellong tse kang tsa khatello ea maikutlo tsa J147. Limolek'hule tse supang tlase ho linoka tse kang cAMP, PKA, pCREB, le BDNF le tsona li ile tsa lekanngoa ho fumana mokhoa oa ts'ebetso.

Results: Liphetho li bonts'itse hore kalafo e matla ea J147 e fokolitse ka mokhoa o makatsang nako ea ho se tsamaee ho FST le TST ka mokhoa o itšetlehileng ka tekanyetso. J147 e bonts'a kamano e phahameng ea vitro ho 5-HT1A receptor e lokiselitsoeng ho tsoa ho litoeba tsa cortical mme e ne e se matla haholo ho 5-HT1B receptor. Litholoana tsena tsa J147 li ne li koetsoe ke kalafo ea kalafo ea kalafo e nang le mohanyetsi oa 5-HT1A NAD-299 mme ea ntlafatsoa ke 5-HT1A agonist 8-OH-DPAT. Leha ho le joalo, mohanyetsi oa 5-HT1B receptor NAS-181 ha a ka a ananela ka mokhoa o ananelang litlamorao tsa J147 ho boits'oaro bo joalo ka khatello ea maikutlo. Ho feta moo, ho itšireletsa pele ka NAD-299 ho thibetse keketseho e bakiloeng ke J147 ho cAMP, PKA, pCREB, le polelo ea BDNF ho hippocampus, ha 8-OH-DPAT e ntlafalitse litlamorao tsa J147 ho polelo ea liprotheine.

Qetello ho J-147 bakeng sa khatello e kholo ea khatello ea maikutlo (MDD)

Liphetho li fana ka maikutlo a hore J147 e baka litlamorao tse potlakileng tse kang ho imeloa kelellong nakong ea kalafo ea matsatsi a 3 ntle le ho baka mamello ea lithethefatsi. Litlamorao tsena li ka buelloa ke lets'oao le ikhethileng la 5-HT1A cAMP / PKA / pCREB / BDNF.

Liphuputso tse ling ka J-147

-T-006: Mokhoa oa ho etsa mokhoa ona o ntlafalitsoeng ho J-147

147 JXNUMX ke phenyl hydrazide e tsoang ho motsoako oa tlhaho oa curcumin.

147 J2.5 e na le halofo ea bophelo ba lihora tse 1.5 bokong, 4.5 hrs ka plasma, 4min ho microsomes ea motho, le <XNUMXmin ho microsomes ea mouse.

Kalafo e sa foleng ea molomo le J147 e sirellelitse methapo ea methapo ho tsoa butle-butle ho bakoang ke lefu la tsoekere le tsamaisang lebelo le leholo la myelinated fiber conduction velocity ha litekanyo tse le 'ngoe tsa J147 ka potlako le ka nakoana li khutlisetsa allodynia e thetsitsoeng.

Treatment Phekolo ea B147 e laoloang kalafo, ka hona e eketsa APP (phepelo e sa nepahalang ea APP qetellong e hlahisa A gives).

Mit Karolo ea mitochondrial α-F1 ea ATP synthase (ATP5A) e le sepheo se phahameng sa limolek'hule sa J147, protheine e neng e ithutiloe pejana molemong oa botsofali… e na le thibelo e itšetlehileng ka tekanyetso ho ATP5a.

147 JXNUMX e khutlisitse maemo a li-acylcarnitines tse fanang ka maikutlo a phello e ntle ho matla a mitochondrial.

Ho li-receptors tsa NMDA, T-006 e thibela tšubuhlellano e feteletseng ea Ca2 +.

※ T-006 e na le karolo ea ts'ireletso tsamaisong ena ka ho thibela tsela ea MAPK / ERK le ho khutlisa tsela ea PI3-K / Akt.

Lihlahisoa tse ling tse kang 3j (dicyanovinyl-e kentse J147 analogue) e ka thibela oligomerization le fibrillation ea li-peptide tsa β-amyloid hape ea sireletsa lisele tsa neuronal ho cytotoxicity e bakoang ke β-amyloid.

U ka reka phofo ea J-147 hokae?

Molao oa nootropic ena e ntse e le lesapo la likhang empa e ke ke ea u thibela ho fumana lihlahisoa tse nepahetseng. Ntle le moo, liteko tsa bongaka tsa J-147 Alzheimer's li ntse li tsoela pele. U ka reka phofo mabenkeleng a marang-rang ha u ntse u fumana monyetla oa ho bapisa litheko tsa J-147 ho barekisi ba fapaneng. Leha ho le joalo, o lokela ho etsa bonnete ba hore o reka ho tsoa ho barekisi ba sebetsang ba nang le liteko tse ikemetseng tsa laboratori.

Haeba u batla tse ling J-147 ea rekisoakena ka lebenkeleng la rona. Re fana ka li-nootropics tse ngata tlasa taolo ea boleng. O ka reka ka bongata kapa oa etsa thepa e le 'ngoe ho latela sepheo sa hau sa kelello. Hlokomela hore, theko ea J-147 e mosa ha feela u reka ka bongata.